Стандартизация лекарственных средств

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Стандартизация лекарственных средств является, как правило, основным гарантом их высокого качества при серийном производстве и обеспечивает эффективность и безопасность применения. Управление качеством достигается путем осуществления совокупности мероприятий, методов и средств, которые обеспечивают и поддерживают качество продукции. Основой системы управления качеством продукции является стандартизация.

Согласно техническому регламенту организация работ по стандартизации осуществляется техническим комитетом по стандартизации «Охрана жизни и здоровья животных и ветеринарно-санитарная безопасность продуктов животного происхождения и кормов», созданным в установленном порядке.

В соответствии с Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184 «О техническом регулировании» технический комитет по стандартизации рассматривает проекты национальных стандартов, стандартов организаций и организует проведение их экспертизы на соответствие требованиям настоящего технического регламента и национальной системы стандартизации. Стандартизация решает следующие основные задачи: разработка нормативных требований к качеству готовой продукции, а также к качеству сырья, полуфабрикатов, используемых при ее изготовлении;

разработка требований и норм в области проектирования и производства продукции, методов и средств ее испытания и контроля;

обеспечение единства и правильности измерений в стране, разработка новых и совершенствование существующих эталонов единиц измерений;

совершенствование систем терминологии и обозначений в различных отраслях науки и техники, участие в работе международных организаций по стандартизации;

обеспечение высокого качества продукции через единую систему показателей качества, методов контроля и исследований готовой продукции, а также сырья и материалов, необходимых для ее изготовления;

повышение степени соответствия продукта, процессов и т. п. их функциональному назначению, а также устранение технических барьеров в международном товарообмене, содействие НТП и сотрудничеству в различных областях;

разработка международных рекомендаций и стандартов и др. Стандарт в целях добровольного (рекомендательного) многократного использования устанавливает характеристики продукции, правила осуществления и характеристики процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ или оказание услуг. Национальный стандарт применяется на добровольной основе и может служить доказательной базой выполнения требований соответствующего технического регламента.

Он содержит обязательные требования к отдельным видам продукции, процессам их производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации.

Стандарт организации является документом по стандартизации, в котором закрепляются локальные правовые требования, нормы и правила, предъявляемые к лекарственному средству. Он разрабатывается в соответствии с принципами стандартизации в соответствии с Законом «О техническом регулировании» и не должен противоречить требованиям технического регламента и национальных стандартов.

ОТРАСЛЕВАЯ СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, общие для человека и животных, производятся согласно фармакопейным статьям и фармакопейным статьям предприятий, разработанным в соответствии с отраслевым стандартом 91500.05.001—00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» (далее — ОСТ), введенным в действие 1 марта 2000 г. Согласно этому документу у нас в стране впервые предъявляются требования к лекарственным средствам аналогично зарубежным странам. Суть их состоит в том, что предприятие разрабатывает на каждый производимый им препарат собственную фармакопейную статью, так называемую фармакопейную статью предприятия. Отменяется понятие «временная фармакопейная статья», т. е. фармакопейная статья, действовавшая на период освоения нового препарата.

Отраслевой стандарт устанавливает порядок разработки, оформления, экспертизы, согласования, утверждения, присвоения обозначения, регистрации государственных стандартов качества лекарственных средств и внесения в них изменений. В соответствии с ОСТ стандартами качества являются:

Государственный стандарт качества лекарственного средства (ГСКЛС):

общая фармакопейная статья — ОФС; фармакопейная статья — ФС;

фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство (для конкретного предприятия-изготовителя);

нормативная документация на импортируемую субстанцию — спецификация и собственно НД (для конкретной фирмы-производителя).

Все показатели качества, содержащиеся в ФСП, должны быть представлены в сводной таблице (спецификации). Спецификация является обязательной составляющей частью ФСП. Одно из важнейших направлений работы в области стандартизации — разработка единых международных требований контроля качества лекарственных средств. Приближение правил отечественной стандартизации к международной отражено и в трактовке требований государственного стандарта (разделение их на обязательные для выполнения и рекомендательные).

Исключены правила по установлению в стандартах требований к изготовителям о предоставлении гарантии. Следуя международному опыту, их относят к коммерческим, которые не подлежат стандартизации, а оговариваются в договорных отношениях. Однако практика показала, что все же нужны какие-то официальные документы, устанавливающие гарантийные обязательства. Поэтому согласно новым правилам продажи отдельных видов продовольственных и непродовольственных товаров разработаны правила, которые запрещают реализацию товара без инструкций, в том числе лекарственных средств без наставлений к применению.

Приведенные примеры подчеркивают, что деятельность по стандартизации весьма динамична, она всегда соответствует изменениям, происходящим в различных сферах жизни общества. Кроме того, действующая система стандартизации явно смещает приоритеты к оценке качества объектов стандартизации и методам их испытаний, что также согласуется с мировым опытом стандартизации и необходимо для обеспечения взаимопонимания между партнерами как в сфере техники и технологии, так и в конечном итоге в торгово-экономических связях.

К документам в области стандартизации, используемым на территории Российской Федерации, относятся: национальные стандарты;

правила стандартизации, нормы и рекомендации в области стандартизации;

применяемые в установленном порядке классификации, общероссийские классификаторы технико-экономической и социальной информации;

стандарты организаций.

Лекарственные средства, используемые только для лечения животных, производятся согласно ГОСТ, ОСТ и ТУ на ветеринарные препараты.

Сфера обращения включает все этапы производства ЛС, включая утилизацию. Создание ее нормативной базы позволяет реализовать задачи обеспечения хозяйственных нужд населения и животноводческого производства безопасными и эффективными ветеринарными препаратами, укрепить контрольно-разрешительную систему.

Стандартизация осуществляется в соответствии с принципами: добровольности применения стандартов; максимального учета при разработке стандартов законных интересов заинтересованных лиц;

применения международного стандарта как основы разработки национального стандарта, за исключением случаев, если такое применение признано невозможным вследствие несоответствия требований международных стандартов климатическим и географическим особенностям страны, техническим и/или технологическим особенностям или по иным основаниям, либо Российская Федерация в соответствии с установленными процедурами выступила против принятия международного стандарта или отдельного его положения;

недопустимости создания препятствий производству и обращению продукции, выполнения работ и оказания услуг в большей степени, чем это минимально необходимо для выполнения названных целей;

недопустимости установления таких стандартов, которые противоречат техническим регламентам;

обеспечения условий для единообразного применения стандартов.

Оценка соответствия проводится в формах государственного контроля (надзора), аккредитации, испытания, регистрации, подтверждения соответствия, приемки и ввода в эксплуатацию объекта, строительство которого закончено, и в иной форме.

Одной из основных задач стандартизации лекарственных средств является создание системы управления качеством на всех этапах производства. При этом роль стандартизации в товароведческом анализе заключается в получении достоверной информации о качестве продукции, технологии ее изготовления и методах контроля качества, а также в оценке уровня конкурентоспособности товара.

Объектами стандартизации в сфере обращения лекарств являются лекарственные средства и деятельность, связанная:

с организацией контроля производства и качества лекарственных средств;

процессом организации обеспечения лекарственными средствами на федеральном и региональном уровнях;

изготовлением лекарственных средств аптечными учреждениями;

процессами, происходящими в товаропроводящей сети; информацией о лекарственных средствах для потребителей; лекарственным обеспечением лечебных учреждений; рациональным использованием лекарственных средств, а также деятельностью аптечных учреждений.

По данным ФГУ ВГНКИ (А. Н. Панин, Т. Н. Сергеева, Е. П. Сорокин, 2005), в отрасли по производству лекарственных средств для животных до вступления в силу Закона «О техническом регулировании» достаточно широко использовались отраслевые стандарты, утвержденные департаментом ветеринарии Минсельхоза России. Среди них были организационно-методические стандарты, которые нормативно обеспечивали функционирование отраслевой системы стандартизации. В частности, ФГУ ВГНКИ еще до принятия закона разработало проект стандарта отрасли «Средства лекарственные ветеринарные. Порядок разработки, согласования, утверждения и регистрации нормативных документов» (взамен ОСТ 10-07-002—97). Применением этого стандарта предполагалось охватить нормативные документы различного уровня: межгосударственные стандарты, государственные стандарты Российской Федерации, стандарты отрасли, стандарты предприятий и технические условия предприятий отрасли.

В силу Закона «О ветеринарии» и специфики отрасли ФГУ ВГНКИ осуществляет государственную регистрацию лекарственных средств для животных, а также оказывает организационно-методическую помощь предприятиям отрасли в части работ по стандартизации, выполняя фактически роль головной организации по стандартизации. Поэтому для организации работ по стандартизации в этой отрасли было решено использовать стандарты

ФГУ ВГНКИ, утверждаемые в статусе стандартов организации. Нынешний стандарт организации разрабатывается в соответствии с принципами стандартизации согласно Закону «О техническом регулировании» и не должен противоречить требованиям действующего технического регламента и национальных стандартов. Он является документом по стандартизации, в котором закрепляются локальные правовые требования, нормы и правила, предъявляемые к лекарственному средству.

С этой целью в 2004 г. был разработан проект стандарта организации (СТО) ВГНКИ 00494189-0001 «Стандарты ФГУ ВГНКИ. Правила разработки, оформления, обозначения, обновления и отмены», основное содержание которого посвящено правилам, регулирующим процедуру разработки стандартов ФГУ ВГНКИ, их утверждения и учета, правилам обновления действующих стандартов, в том числе внесения в них изменений или пересмотра, а также их отмены. При этом установлены цели проведения данных работ, которые определены применительно к области деятельности ФГУ ВГНКИ, исходя из установленных в Законе «О техническом регулировании» общих целей стандартизации для стандартов организаций. В стандарте также конкретизированы общие принципы стандартизации, применяемые для ФГУ ВГНКИ и в целом для отрасли по производству лекарственных средств для животных, а также установлены критерии определения разработчиков стандартов ФГУ ВГНКИ и даны рекомендации по использованию различных документов в качестве источников исходной информации.

Отдельный раздел стандарта посвящен правилам построения, изложения и оформления стандартов ФГУ ВГНКИ, при этом за их основу взяты соответствующие правила, которые установлены в отношении стандартов более высоких категорий (межгосударственных стандартов и государственных стандартов Российской Федерации). В ГОСТ Р 1.5—2004 содержатся только те требования, которые необходимы для учета особенностей оформления и изложения национальных стандартов Российской Федерации, СТО ВГНКИ 00494189—0001 содержит значительное число приложений, которые устанавливают:

формы титульного листа, предисловия и первой страницы стандарта организации, а также правила оформления последней страницы стандарта организации;

форму первой и последующих страниц изменения стандарта организации;

требования к содержанию технического задания на разработку стандарта;

требования к содержанию и оформлению пояснительной записки к проекту стандарта;

рекомендации по составлению и оформлению плана организационно-технических мероприятий по подготовке к применению стандарта;

рекомендации по изложению и оформлению отзывов на проект стандарта;

форму сводки отзывов на проект стандарта и правила согласования проекта стандарта;

форму журнала регистрации стандартов.

Правила, установленные СТО ВГНКИ 00494189—0001, подлежат применению при разработке стандартов ФГУ ВГНКИ и изменений к ним, которые осуществляют структурные подразделения учреждения. Данный стандарт также может использоваться сторонними организациями, разрабатывающими стандарты ФГУ ВГНКИ, если в договоре на разработку приведена соответствующая ссылка. Однако цель разработки стандарта значительно шире — создать предпосылки для широкого и многократного применения стандартов ФГУ ВГНКИ другими организациями и предприятиями отрасли при производстве лекарственных средств и кормов для животных, их хранении, транспортировании, реализации (обращении), применении и утилизации. Возможность такого применения обеспечивается соблюдением в данном стандарте установленных в Законе «О техническом регулировании» принципов максимального учета при разработке стандартов законных интересов заинтересованных лиц и создания условий для единообразного применения стандартов.

Разработанные с соблюдением этих принципов по установленным в СТО ВГНКИ 00494189—0001 правилам стандарты ФГУ ВГНКИ предназначены для применения на договорной основе предприятиями по производству лекарственных средств и кормов для животных, предприятиями — потребителями этой продукции и другими заинтересованными организациями. Такое применение стандартов ФГУ ВГНКИ как стандартов организации позволит реализовать на практике положение Закона «О техническом регулировании» о применимости таких стандартов равным образом и в равной мере независимо от страны и/или места происхождения продукции, осуществления процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ и оказания услуг, видов или особенностей сделок и/или лиц, которые являются изготовителями, исполнителями, продавцами, приобретателями. Следовательно, стандарты ФГУ ВГНКИ смогут заменить в области производства и обращения лекарственных средств и кормов для животных стандарты отрасли, которые ранее принимались отраслевым органом управления ветеринарией (департаментом ветеринарии Минсельхоза России). Кроме этого, СТО ВГНКИ 00494189—0001 может быть применен другими организациями и предприятиями отрасли по производству лекарственных средств и кормов для животных в качестве основы для разработки собственных аналогичных организационно-методических стандартов, утверждаемых в статусе стандартов организаций.

Следующий организационно-методический стандарт ФГУ ВГНКИ-СТО ВГНКИ 00494189-0002 «Стандарты национальные Российской Федерации и межгосударственные стандарты на ветеринарные лекарственные средства и корма. Правила участия предприятий и организаций в работах по разработке и обновлению» разработан в 2004 г. для детализации и конкретизации установленных в Законе «О техническом регулировании» общих правил разработки национальных стандартов применительно к предприятиям и организациям отрасли по производству ветеринарных лекарственных средств и кормов, которые участвуют в разработке и обновлении национальных стандартов Российской Федерации и межгосударственных стандартов или заинтересованы в проведении и/или в результатах этих работ. Необходимость разработки данного стандарта обусловлена тем, что до 1 июля 2005 г. на федеральном уровне отсутствовали национальные стандарты, способствующие реализации на практике указанной статьи закона. Применение с этой целью ГОСТ Р 1.2—92 «Государственная система стандартизации Российской Федерации. Порядок разработки государственных стандартов» не обеспечивало однозначного соблюдения упомянутого закона, поскольку значительная часть положений данного стандарта противоречила соответствующей статье этого закона.

После утверждения и введения в действие ГОСТ Р 1.2—04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты национальные Российской Федерации. Правила разработки, утверждения, обновления и отмены» и ГОСТ Р 1.8—04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты межгосударственные. Правила проведения в Российской Федерации работ по разработке, применению, обновлению и прекращению применения» содержание СТО ВГНКИ 00494189—0002 не вступило в противоречие с указанными стандартами, поскольку при разработке проекта этого документа использовались окончательные редакции проектов новых версий ГОСТ Р 1.2 и ГОСТ Р 1.8. Таким образом, в дальнейшем ГОСТ Р 1.2-04, ГОСТ Р 1.8-04 и СТО ВГНКИ 00494189— 0002 могут быть одновременно применены на предприятиях и в организациях отрасли. Причем СТО ВГНКИ 00494189—0002 позволит организовать разработку национальных и межгосударственных стандартов не только с соблюдением правил, установленных в указанных ГОСТах, но также обеспечит более тесное участие в этом процессе технического комитета (ТК) 454 «Охрана жизни и здоровья животных и ветеринарно-санитарная безопасность продуктов животного происхождения и кормов» и его постоянного комитета (ПК) 1 «Лекарственные средства для животных, корма, кормовые добавки и средства ухода за животными, содержащие лекарственные средства» на всех стадиях разработки стандартов.

В сентябре 2004 г. был разработан СТО ВГНКИ 00494189—0003 «Технические условия на лекарственные средства и корма. Правила разработки, оформления, обновления и отмены». Цель его разработки — установить единые для ФГУ ВГНКИ, других организаций и предприятий отрасли по производству ветеринарных лекарственных средств и кормов соответствующие правила в отношении технических условий, разрабатываемых в отрасли. Необходимость разработки этого стандарта была обусловлена тем, что ГОСТ 2.114—95 «Единая система конструкторской документации. Технические условия» и ГОСТ 2.105—95 «Единая система конструкторской документации. Общие требования к текстовым документам» ориентированы в основном на технические условия, распространяющиеся на машиностроительную и приборостроительную продукцию, и не учитывают иную отраслевую специфику, в частности, в области производства ветеринарных лекарственных средств и кормов. Поскольку в соответствии с принципами национальной стандартизации указанные ГОСТы являются добровольными для применения, то предполагалось, что СТО ВГНКИ 00494189—0003 фактически заменит их на соответствующем отраслевом уровне, причем он будет обязателен для применения только в ФГУ ВГНКИ и необязателен для других организаций и предприятий отрасли по производству лекарственных средств и кормов для животных. Для этих организаций и предприятий обязательность его использования может наступить только в силу приказа или иного организационно-распорядительного документа организации (предприятия) о применении (внедрении) этого стандарта в данной организации (на предприятии).

В последнее время в некоторых отраслях наметилась тенденция к разработке вместо технических условий на поставляемую продукцию стандартов организаций вида технических условий. Причем эту тенденцию поддерживает Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии, что выражается в содержании утвержденного им ГОСТ Р 1.4—04 «Стандартизация в Российской Федерации. Стандарты организаций. Общие положения». В отрасли по производству лекарственных средств и кормов в настоящее время также рассматривается вопрос о целесообразности разработки стандартов организаций с целью их применения вместо технических условий в качестве основного документа, характеризующего поставляемую на рынок продукцию. Предварительно

необходимо установить общие требования к структуре, содержанию, обозначению стандартов организаций, процедуре их согласования с органами государственного контроля (надзора) и предоставления информации о таких стандартах.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ СТАНДАРТОВ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Одним из основных международных стандартов на лекарственные средства является введенная в действие в 1996 г. Европейская фармакопея, которая разработана в целях обеспечения общественного здоровья населения путем создания общественных стандартов, регламентирующих качество лекарственных препаратов.

Члены ВОЗ могут пользоваться Международной фармакопеей, которая регламентирует приемлемые стандарты действенности, чистоты и качества фармацевтических товаров, поступающих на международный рынок. Отличительной особенностью этого стандарта от национальных фармакопей является использование для контроля качества лекарственных препаратов методов, разработанных на основе классических методик. Это делает их доступными и для развивающихся стран, так как методы просты в исполнении и не требуют больших материальных затрат. Исключение составляет лекарственное растительное сырье (ангро), на которое исторически принято формулировать стандарты качества в виде ГОСТ.

Как было сказано ранее, стандартами качества на субстанции, лекарственные средства и лекарственное растительное сырье в медицинской промышленности являются фармакопейные статьи, а при производстве ветеринарных препаратов — ГОСТ и ТУ.

ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К СТРУКТУРЕ И СОДЕРЖАНИЮ ФАРМАКОПЕЙНЫХ СТАТЕЙ

В ОСТ 91500.05.001—00 «Стандарты качества лекарственных средств. Общие положения» определен единый порядок разработки, изложения, оформления, экспертизы, согласования, утверждения и обозначения стандартов качества лекарственных средств.

В этом ОСТе определяется также, что государственные стандарты качества на лекарственные средства носят общее название «Фармакопейная статья» и бывают следующих категорий:

Общая фармакопейная статья (ОФС) — включает перечень нормируемых показателей или методов испытания для конкретной лекарственной формы, описание физических, физико-химических, химических, биохимических, биологических, микробиологических методов анализа лекарственных средств, требования к используемым реактивам, титрованным растворам, индикаторам.

Фармакопейная статья (ФС) разрабатывается на лекарственное средство под международным непатентованным названием, если оно имеется (для монокомпонентных лекарственных средств) и содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества (с учетом его лекарственной формы), соответствующих положениям ведущих зарубежных фармакопей.

Разработка фармакопейной статьи на оригинальное (патентованное) лекарственное средство в течение срока действия патентной защиты и включение ее в Государственную фармакопею возможны лишь по согласованию с разработчиком лекарственного средства либо осуществляется после окончания срока действия патента.

Фармакопейная статья предприятия на лекарственное средство (ФСП) включает перечень нормируемых показателей и методы контроля качества лекарственных средств, производимых конкретным предприятием с учетом требований Государственной фармакопеи. Причем нормируемые показатели не должны быть ниже требований, установленных Государственной фармакопеей. Срок действия ФСП устанавливается с учетом уровня технологического процесса конкретного производства лекарственного средства, но не более пяти лет.

Общие фармакопейные статьи и фармакопейные статьи на отдельные лекарственные средства составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая должна издаваться соответствующим федеральным органом и переиздаваться каждые пять лет.

В настоящее время в Российской Федерации национальным стандартом является Государственная фармакопея СССР XI издания. Готовится к выпуску фармакопея XII издания.

Общие требования к структуре и содержанию фармакопейных статей на субстанции, лекарственные средства и лекарственное фасованное растительное сырье следующие:

1.    В заглавии стандарта дается название товара на русском языке.

2.    В названии товара первым словом должно быть наименование действующего вещества (в именительном падеже) или торговое название (в именительном падеже), а последующими — название лекарственной формы, дозировка (концентрация), объем. Например: анальгин таблетки 0,5 г или анальгин раствор для инъекций 25%-ный.

3.    Перечень основных разделов ФС и ФСП и последовательность их изложения определяются конкретной лекарственной формой.

4.    Все показатели качества товара, содержащиеся в ФСП, должны быть представлены в сводной таблице (спецификации). Спецификация является обязательной составляющей частью ФСП.

5.    Нумерация разделов ОФС, ФС и ФСП не обозначается.

6.    Изложение текста должно быть кратким, без повторов и должно исключать возможность различного толкования.

7.    Сокращение слов в тексте и надписях под рисунками, схемами и другими иллюстрациями не допускается, за исключением сокращений, применяемых в законодательстве Российской Федерации.

8.    В текстовой части стандартов требования к качеству товара излагают в повелительной форме. При изложении обязательных требований, норм и методов в тексте применяются слова «должен», «следует», «необходимо» и производные от них.

9.    Заголовки разделов помещаются с красной строки и выделяются полужирным шрифтом или подчеркиванием.

10.    Если требования, нормы, методы и т. п., распространяемые на лекарственное средство, установлены в Государственной фармакопее, ином государственном или отраслевом стандарте, то вместо повторения их текста следует давать ссылку на источник.

11.    Изложение текста об используемой субстанции при производстве лекарственного средства необходимо сопровождать ссылкой на нормативный документ, по которому она выпускается.

12.    Если в тексте ОФС, ФС, ФСП имеются ссылки на реактивы, вспомогательные материалы, которые производятся по другой нормативной документации, следует указывать обозначение этой документации.

13.    При описании состава лекарственного препарата указываются количественное содержание активных действующих веществ и качественный состав вспомогательных веществ в виде перечня со ссылкой на соответствующую нормативную документацию, содержащую требования к их качеству.

14.    В разделе «Описание» устанавливают органолептические показатели внешнего вида готового лекарственного средства (цвет, запах). Не следует применять определения: лазурный, яичный и т. п. Основной цвет ставится в конце определения.

15.    В разделе «Распадаемость» указывается время полного распада таблетки или капсулы в жидкой среде (приведенных в Государственной фармакопее).

16.    Раздел «Подлинность» содержит методы определения подлинности действующего вещества и товара в целом. Для препаратов сложного состава после описания необходимого определения в скобках указывается идентифицируемый ингредиент.

17.    В разделах «Прозрачность» и «Цветность» устанавливают прозрачность (мутность) и окраску товара в сравнении с растворителем или соответствующим эталоном.

18.    Разделы «Кислотность», «Щелочность» или «pH» регламентируют эти показатели.

19.    В разделах «Сухой остаток», «Содержание спирта», «Температура кипения», «Плотность», «Показатель преломления», «Угол вращения», «Вязкость» указываются верхние и нижние пределы этих нормативных показателей в соответствующих единицах измерения.

20.    Раздел «Растворение» устанавливает количество действующего вещества, которое в заданных условиях за определенное время должно перейти в раствор.

21.    В разделе «Количественное определение» дается описание метода количественного определения основного вещества, содержащегося в лекарственном препарате. В данном разделе указывается также процентное содержание основного вещества или активность в единицах действия (ЕД/мг) или микрограммах на миллиграмм (мкг/мг) в пересчете на активное вещество в лекарственном препарате или его лекарственных формах.

Для таблеток указываются пределы содержания основного вещества в граммах в одной таблетке, считая на среднюю массу таблетки, в суппозитории — в граммах на одну свечу, в драже — в граммах на одно драже, в растворах для инъекций — в граммах в 1 мл.

Однако структура и содержание ФС и ФСП на каждый вид фармацевтического товара имеет свои особенности. Фармакопейная статья на субстанцию имеет следующую структуру и содержание:

1.    Наименование субстанции.

1.1.    Название субстанции на русском языке.

1.2.    Международное непатентованное название (МНН) на русском языке.

1.3.    Химическое название в соответствии с требованиями Международного союза по теоретической и прикладной химии — ИЮПАК.

2.    Вводная часть.

2.1.    Структурная и эмпирическая формулы.

2.2.    Относительная молекулярная масса.

2.3.    Содержание основного действующего вещества (в процентах или ЕД — единицах действия).

3.    Основная часть.

3.1.    Описание (показатели внешнего вида субстанции: физическое состояние, цвет, запах, гигроскопичность, свето- и газо-чувствительность).

3.2.    Подлинность (характеристики УФ- и ИК-спектров поглощения, специфические качественные реакции и др.).

3.3.    Растворимость (показатели растворимости в воде, 95%-ном спирте, хлороформе, эфире, других растворителях, соотношение массы растворенного вещества и объема растворителя).

3.4.    Температуры плавления, затвердевания, кипения, разложения.

3.5.    Плотность.

3.6.    Удельное вращение.

3.7.    Удельный показатель поглощения.

3.8.    Показатель преломления.

3.9.    Прозрачность и цветность раствора (указываются для растворов определенной концентрации; для окрашенных растворов указывается номер эталона цветности и буквы шкалы, характеристики спектров поглощения растворов).

3.10.    Кислотность и щелочность (pH определяют потенциометрическим методом с использованием 0,01...0,1 н. кислот или щелочей с помощью соответствующих индикаторов).

3.11.    Механические включения.

3.12.    Посторонние примеси, показатели чистоты, остаточные органические растворители, сульфатная зола, тяжелые металлы, мышьяк (методики обнаружения, допустимые нормы примесей, попадающих в субстанцию в процессе ее производства или образующихся при хранении).

3.13.    Потеря массы при высушивании, вода (методика проведения исследования по К. Фишеру, нормы потери в массе при высушивании или содержание влаги).

3.14.    Токсичность, пирогенность, содержание веществ гистаминоподобного действия (тест-дозы, способы введения и срок наблюдения для испытуемых субстанций).

3.15.    Микробиологическая чистота, стерильность (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.16.    Количественное определение основного действующего вещества (его процентное содержание или активность в ЕД/мг).

3.17.    Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие виды и качество групповой и транспортной упаковки, и пр.).

3.18.    Маркировка (в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.19.    Транспортирование (ссылка на соответствующий стандарт; при необходимости указываются требования к погрузке, выгрузке продукции, обращению с ней после транспортирования).

3.20.    Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.21.    Срок годности (период, в течение которого субстанция может быть использована).

3.22.    Фармакологическое, биологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесена субстанция).

3.23.    Меры предосторожности.

При этом пункты 1.1...1.3, 2.1, 2.3, 3.1...3.3, 3.13, 3.15...3.22 являются обязательными. Включение остальных пунктов зависит от природы лекарственного вещества (субстанции), технологии его получения и лекарственных форм, которые будут изготовляться из данной субстанции.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТОВ КАЧЕСТВА

Лекарственные препараты. Государственный стандарт на лекарственные препараты имеет следующую структуру и содержание:

1.    Название лекарственного препарата на русском языке.

2.    Вводная часть.

2.1.    Химическое название действующего вещества (для фасованного лекарственного растительного сырья — русское и латинское название растительного сырья; для экстрактов — название растения, из которого произведено сырье, и семейства).

2.2.    Состав лекарственного средства с указанием количественного содержания активных действующих веществ.

2.3.    Состав вспомогательных веществ (качественный).

3.    Основная часть.

3.1.    Описание (органолептические показатели внешнего вида лекарственного препарата).

3.2.    Подлинность (характеристики УФ- и ИК-спектров поглощения, специфические качественные реакции и др.).

3.3.    Распадаемость (время полного распада таблетки, капсулы в жидкой среде).

3.4.    Прозрачность, цветность (мутность, окраска лекарственного препарата по сравнению с растворителем или эталоном).

3.5.    Кислотность, щелочность (pH) определяют потенциометрически, с использованием 0,01...0,1 н. кислот или щелочей, с помощью соответствующих индикаторов).

3.6.    Сухой остаток, содержание спирта, температура кипения, плотность, показатель преломления, удельное вращение, вязкость (верхние и нижние пределы перечисленных показателей).

3.7.    Растворение (количество действующего вещества, которое должно при соответствующих условиях и за определенное время перейти в раствор).

3.8.    Количественное определение (метод количественного определения содержащегося в лекарственном препарате основного вещества, процентное содержание основного вещества или активность в ЕД/мг, мкг/мг в пересчете на активное вещество; предельное содержание основного вещества: для таблеток — в граммах в одной таблетке, для суппозиториев — в граммах на 1 свечу, для драже — в граммах на 1 драже, в растворах для инъекций — в граммах в 1 мл.

3.9.    Микробиологическая чистота (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.10.    Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие качество групповой и транспортной упаковки и пр.).

3.11.    Маркировка (приводится в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.12.    Транспортирование (ссылка на соответствующий стандарт; при необходимости указываются требования к погрузке, выгрузке продукции, обращению с ней после транспортирования).

3.13.    Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.14.    Срок годности (период, в течение которого лекарственный препарат может быть использован).

3.15.    Фармакологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесен лекарственный препарат).

Лекарственное растительное сырье. Государственный стандарт на лекарственное растительное сырье (ангро) имеет следующую структуру и содержание:

1.    Название лекарственного растительного сырья на русском и латинском языках.

2.    Вводная часть. Включает название и область применения лекарственного растительного сырья, производящее растение и семейство (на русском и латинском языках).

3.    Основная часть.

3.1.    Внешние признаки (краткое описание морфологических признаков цельного и измельченного сырья).

3.2.    Микроскопия (описание диагностических признаков сырья).

3.3.    Качественные реакции (методики качественных химических реакций или хроматографических проб).

3.4.    Количественные показатели (нормы процентного содержания действующих веществ, биологическая активность, нормы

влажности, золы общей и нерастворимой в 10%-ном растворе соляной кислоты, допустимых примесей и измельченности).

3.5.    Количественное определение (методики определения содержания действующих веществ).

3.6.    Микробиологическая чистота (метод определения микроорганизмов, их допустимые пределы).

3.7.    Упаковка (вид первичной упаковки, количество единиц продукции в первичной упаковке; вторичная упаковка, количество в ней первичных упаковок; способы герметизации. Приводятся ссылки на нормативные документы, определяющие виды и качество групповой и транспортной упаковки и пр.).

3.8.    Маркировка (приводится в соответствии с требованиями к графическому оформлению лекарственных средств).

3.9.    Транспортирование (ссылка на соответствующий стандарт; при необходимости указываются требования к погрузке, выгрузке продукции, обращению с ней после транспортирования).

3.10.    Хранение (условия хранения продукции; при необходимости указываются требования по защите продукции от влияния климатических факторов).

3.11.    Срок годности (период, в течение которого лекарственное растительное сырье может быть использовано).

3.12.    Фармакологическое действие (фармакологическая группа, к которой отнесено лекарственное растительное сырье).

Для лекарственных средств, аналогично товарам медицинского назначения, предусмотрены различные виды подтверждения качества продукции требованиям Государственного стандарта. К их числу относится оценка соответствия, которая включает подтверждение соответствия, регистрацию, аккредитацию, контроль и надзор и пр.

В оценке соответствия участвуют три группы лиц, которые представляют две заинтересованные стороны (например, поставщик и покупатель) и независимую — лицо или орган, выступающий в качестве арбитра.

Основными видами деятельности при оценке соответствия являются подтверждение соответствия продукции или иных объектов, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, выполнения работ или оказания услуг требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договоров.

Подтверждение соответствия может носить добровольный и обязательный характер. Обязательное подтверждение осуществляется в формах принятия декларации о соответствии и обязательной сертификации.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ РЕГЛАМЕНТОВ

1. Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов:

характеристика готового продукта; химическая схема производства; технологическая схема производства;

аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

характеристика сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов;

изложение технологического процесса; материальный баланс;

переработка и обезвреживание отходов производства;

контроль производства;

безопасная эксплуатация производства;

охрана окружающей среды;

перечень производственных инструкций;

технико-экономические нормативы;

информационные материалы.

Характеристика готовой продукции производства должна содержать:

наименование продукции;

категорию и номер действующего нормативного документа и регистрационный номер;

основное назначение продукции;

краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции;

нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения; срок годности.

Наименование продукции должно соответствовать указанному в нормативном документе.

Основное назначение продукции должно содержать: категорию продукции (субстанция, готовая лекарственная форма, полупродукт, государственный стандартный образец и т. п.); фармакологические свойства (кратко); показания к применению (кратко);

основное назначение продукции, которая не является лекарственным средством (кратко).

Для готовых лекарственных форм следует привести состав: для однодозовой лекарственной формы — на 1 таблетку, капсулу и т. п.; для многодозовой лекарственной формы (сиропы, капли, мази в тубах и т. п.) — на одну упаковку.

Не рекомендуется в описании приводить показатели технических характеристик, если отсутствуют нормативные документы на определение этих показателей.

Требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата должны соответствовать нормативной документации, в частности МУ 9467-015-05749470—98 «Методические указания. Графическое оформление лекарственных средств. Общие требования» и МУ 64-801—00 «Организация процесса упаковки лекарственных средств. Основные положения и требования».

2.    Лабораторный регламент должен содержать, как правило, те же разделы, что и промышленный, и устанавливать оптимальные методы изготовления продукции (оптимальную химическую схему), условия, обеспечивающие воспроизводимость технологических процессов в лабораторных условиях со стабильными выходами, правила техники безопасности. Вместо раздела «Техникоэкономические нормативы» регламент может включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

В лабораторном регламенте допускается использование веществ, не имеющих законодательно утвержденных гигиенических нормативов, но изученных в объеме первичной токсикологической оценки (токсикологический паспорт), позволяющей оценить степень их токсичности и опасности.

3.    Опытно-промышленный регламент должен содержать все те же разделы, что и промышленный. Содержание разделов формируется на базе лабораторного регламента материалов научных исследований и экспериментальных работ. Допускается взамен раздела «Технико-экономические показатели» включать таблицу экспериментальных данных, подтверждающих технико-экономические показатели.

Главной задачей на этом этапе является разработка оптимального технологического процесса производства продукции, отработка всех технико-экономических данных, необходимых для проектирования производства продукции на заданную мощность.

В отчетах о проведении эксперимента должно присутствовать определение оптимальных параметров процесса с использованием (при необходимости) математических методов планирования эксперимента и допустимые отклонения от параметров. В конце каждого раздела должны быть предусмотрены рекомендации для создания проекта промышленного регламента производства.

4.    Пусковой регламент разрабатывается предприятием, на котором создается новое промышленное производство продукции, на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на это производство.

Пусковой регламент должен быть составлен в полном объеме требований, предъявляемых к промышленному регламенту. По мере освоения производства в пусковой регламент должны вноситься изменения и дополнения. Освоение производства считается законченным, когда достигнуто стабильное выполнение требований нормативной документации на продукцию, а также достигнуты проектные данные как по мощности, так и по основным технико-экономическим показателям производства, после чего взамен пускового регламента оформляют промышленный регламент производства.

СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ТЕХНИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ

Технические условия являются техническим документом, который разрабатывается по решению разработчика (изготовителя) или по требованию заказчика (потребителя) продукции. Они составляют неотъемлемую часть комплекта конструкторской или другой технической документации на продукцию, а при отсутствии документации должны содержать полный комплекс требований к продукции, ее изготовлению, контролю и приемке.

Их разрабатывают на одно конкретное изделие, материал, вещество или несколько конкретных изделий, материалов, веществ и т. п. Требования, установленные ТУ, не должны противоречить обязательным требованиям государственных (межгосударственных) стандартов, распространяющихся на данную продукцию.

Технические условия — тестируемый документ, должен соответствовать ГОСТ 2.114—95, в котором говорится, что они должны содержать вводную часть и разделы, расположенные в следующей последовательности: технические требования, требования безопасности, требования охраны окружающей среды, правила приемки и методы контроля, транспортирование и хранение, указания по эксплуатации и гарантии изготовителя.

ПРИМЕНЕНИЕ МЕЖДУНАРОДНЫХ СТАНДАРТОВ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В мировом сообществе вектор развития стандартизации в последние десятилетия направлен на гармонизацию нормативных документов, устранение технических барьеров в торговле, создание единого международного механизма технического регулирования. Этот объективный процесс охватил и нормирование в области производства лекарственных средств.

В мировой практике одним из важнейших документов, определяющих требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных, являются Правила производства лекарственных средств (GMP). Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.

Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.

Первые правила GMP появились в Европе и США в начале 60-х годов прошлого столетия. Первоначально это были национальные правила, которые разрабатывала и принимала каждая страна. Широкую известность получили, например, Правила GMP Великобритании, издававшиеся в обложке характерного оранжевого цвета и получившие название «Orange Guide» — «Оранжевая книга».

Со временем обнаружились неудобство, непрактичность и ненужность такого национально ориентированного подхода. В 1987 г. в Европейском союзе был поставлен вопрос о создании единого документа, единых правил GMP для всей Европы. Эта задача была решена, и с 1993 г. в странах ЕС действуют единые правила — Guide to Good Manufacturing Practice for medicinal products, переводимые дословно как Руководство по надлежащей практике производства лекарственных средств. В Российской Федерации они называются Правила производства лекарственных средств.

Термин GXP английского происхождения, он определяет группу регуляторных актов «Good ... Practice», относящихся к фармацевтической индустрии. Идеология стандарта GMP (GXP) основана на утверждении, что «качество не может быть добавлено в лекарственный продукт путем испытаний: оно должно создаваться (быть встроено) в процессе производства». Основная идея всей совокупности стандартов GXP заключается в том, чтобы выстроить прозрачную (аудируемую) систему цепи всех бизнес-процессов и этапов прохождения лекарственных средств от производителя к пациенту. При этом данная система должна отвечать требованию поддержания качества, безопасности и эффективности ветпрепаратов на всех операционных этапах и соответствовать критерию затраты/прибыль для достижения конкурентного преимущества на рынке.

В серии GXP собраны требования к управлению качеством товаров от разработки до продажи:

Good Manufacturing Practice (GMP), обычно переводят как «Надлежащая производственная практика»;

Good Engineering Practice (GEP), «Надлежащая инженерная практика»;

Good Laboratory Practice (GLP), «Надлежащая лабораторная практика»;

Good Clinical Practice (GCP), «Надлежащая клиническая практика»;

Good Storage Practice (GSP), «Надлежащая складская практика»;

Good Distribution Practice (GDP), «Надлежащая дистрибьюторская практика»;

Good Pharmacy Practice (GPP), «Надлежащая фармацевтическая (аптечная) практика».

В сфере обращения лекарственных средств действуют также стандарты:

Sterility Assurance Level (SAL), «Уровень гарантии стерильности»;

Quality Assurance Plan (QAP), «План обеспечения качества»;

Quality Managment System (QMS), «Система управления качеством»;

Quality Policy Documents (QPD), «Политика качества»;

Hazard Analysis of Critical Control Points (HACCP), «Система анализа рисков в критических контрольных точках».

Первый перевод правил GMP ЕС на русский язык был выполнен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) в 1996 г. Она была создана в мае 1991 г. как межрегиональная общественная организация. Роль этого стандарта выходит далеко за пределы собственно фармацевтической промышленности. Создан прецедент: впервые в нашей истории для целой отрасли промышленности приняты европейские правила GMP без каких бы то ни было изменений — методом прямого введения ясного и хорошо отработанного документа, вобравшего в себя почти сорокалетний опыт работы по GMP лучших предприятий и специалистов фармацевтической промышленности Европы. Принятие стандарта подвело черту под многолетней борьбой и дискуссией о том, какими должны быть правила GMP в Российской Федерации.

Прямое введение правил GMP ЕС было воспринято не сразу и не всеми. Первым поддержал эту идею Госстандарт России еще в 1997 г. Постепенно мысль о бесперспективности национальной изоляции была поддержана и предприятиями. Положение круто изменилось в 2002 г. с принятием Закона «О техническом регулировании», курсом на вступление России во Всемирную торговую организацию (ВТО) и необходимостью выполнения требований Соглашения о технических барьерах в торговле. Требования Закона «О техническом регулировании» явились организационной канвой, в соответствии с которой была предложена структура нормативных документов по GMP.

В конце 2002 г. Минздравом России совместно с Госстандартом России было принято решение о прямом введении в Российской Федерации правил GMP ЕС. Первоначально предполагалось ввести русский перевод полного текста этих правил в качестве технического регламента, но затем было решено принять ГОСТ Р 52249—04 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Этот стандарт содержит перечень обязательных и рекомендательных требований к организации производства лекарственных средств. В Европе обязательные требования регламентируются соответствующей директивой (приложение 4).

В Европейском союзе 8 октября 2003 г. была принята директива 2003/94/ЕС «Принципы и правила GMP в отношении лекарственных средств для лечения человека и лекарственных средств для человека, предназначенных для исследования» («Commission Directive 2003 от 8 October 2003, laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use»). Аналогичная директива существует и в отношении ветеринарных препаратов (приложение 4). Директива является обязательным и кратким документом. Она устанавливает основные требования и содержит ссылку на другой документ — правила GMP, которые носят характер руководства и являются рекомендательным документом.

Таким образом, правила GMP ЕС направлены на обеспечение обязательных требований директивы ЕС. Следование им позволяет выполнить требования директивы и доказать это инспекции, контролирующей безопасность и качество лекарственных средств.

Не возбраняется выполнять требования директивы и другим путем, отличающимся от правил GMP. Но тогда производитель должен доказать при проверке инспекцией по качеству, что его нестандартный подход обеспечит выполнение требований директивы не хуже, чем при следовании правилам GMP.

Таким образом, прослеживается аналогия статуса российского технического регламента и европейской директивы, а европейские руководства (правила GMP) в нашей российской терминологии имеют форму стандарта. Стремление к четкому разграничению между обязательными и добровольными требованиями в увязке их с соответствующими документами Европейского союза привели к выводу, что правила GMP ЕС следует принимать в качестве национального стандарта, а в основу специализированного регламента положить текст директивы 2003/94/ЕС.

ТРЕБОВАНИЯ НАЦИОНАЛЬНОГО СТАНДАРТА ПО ПРОИЗВОДСТВУ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В последние годы в области технического регулирования производства лекарственных средств в Российской Федерации произошло крупное событие. Госстандартом России утвержден национальный стандарт ГОСТ Р 52249—04 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». Стандарт является аутентичным переводом правил GMP Европейского союза — GMP ЕС.

Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.

Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств.

Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.

Управление качеством. Принципы управления качеством и система обеспечения качества заключаются в следующем. Производитель лекарственных средств должен организовать их производство так, чтобы они гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Ответственность за выполнение этих требований несут руководители и все работники предприятия-производителя, а также поставщики и дистрибьюторы.

Для достижения этой цели на предприятии на основе настоящего стандарта (правил GMP) должна быть создана система обеспечения качества, включающая организацию контроля качества. Следует документально оформить в полном объеме требования к системе обеспечения качества и организовать контроль эффективности ее функционирования. Все звенья этой системы следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми помещениями, оборудованием и пр. Ответственность за функционирование системы возлагается в первую очередь на руководителей и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, правил GMP и контроля качества взаимосвязаны и имеют первостепенное значение в организации производства лекарственных средств. Обеспечение качества является комплексной задачей, решение которой требует реализации всех мер, направленных на достижение заданных требований к качеству лекарственных средств. Обеспечение качества основывается на выполнении требований настоящего стандарта и других нормативных документов.

Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее.

1.    Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.

2.    На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.

3.    Ответственность и обязанности всех работников четко определены.

4.    Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.

5.    Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.

6.    Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).

7.    Реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.

8.    Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.

9.    Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

В соответствии с принципами управления качеством стандарт определяет требования к производству и контролю качества лекарственных средств. Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.

Основные требования к производству.

1.    Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.

2.    Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.

3.    Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в том числе включая наличие обученного и аттестованного персонала, необходимых помещений и площадей, соответствующего оборудования и системы обслуживания, материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям, утвержденных инструкций и методик, требуемых условий хранения и транспортирования.

4.    Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.

5.    Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.

6.    В процессе производства следует составлять протоколы, заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств, документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.

7.    Протоколы на серию, в том числе документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.

8.    Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.

9.    Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.

10.    Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества лекарственных средств в соответствии со стандартом включает отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям.

Основные требования к контролю качества.

1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в случае необходимости.

2.    Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.

3.    Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.

4.    Составление протоколов, заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств, подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.

5.    Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.

6.    Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.

7.    Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.

8.    Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости.

Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке, за исключением крупных упаковок.

Персонал. Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в том числе по правилам личной гигиены.

Персонал, работающий в производстве лекарственных средств, должен обладать необходимой квалификацией и практическим опытом. Должностные обязанности отдельного сотрудника не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.

На предприятии должна быть четкая организационная структура. Служебные обязанности руководящих работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Руководители должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить дублирование ответственности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта.

Руководители производства, руководитель службы (отдела) контроля качества и уполномоченное лицо (лица) должны быть заняты на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимы друг от друга. Согласно стандарту обязанности уполномоченных лиц заключаются в следующем:

для лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;

для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном для России;

до выдачи разрешения на выпуск лекарственных средств в сферу обращения уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет требованиям соответствующих документов.

Квалификация уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия — производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус уполномоченного лица.

Основные обязанности руководителя производства.

1.    Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.

2.    Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.

3.    Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.

4.    Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.

5.    Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).

6.    Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

Основные обязанности руководителя службы контроля качества.

1.    Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нефасованной и готовой продукции.

2.    Оценка протоколов на серию продукции.

3.    Проведение необходимых испытаний.

4.    Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.

5.    Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.

6.    Контроль за работой подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.

7.    Контроль за проведением аттестации (валидации).

8.    Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела и другие определенные стандартом обязанности сотрудников отдела контроля качества.

Руководители производства и службы контроля качества имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать:

утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в том числе внесение изменений в них; контроль за окружающей средой на производстве; контроль за соблюдением правил производственной гигиены; аттестацию (валидацию) процессов; обучение персонала;

утверждение и контроль за поставщиками исходных материалов;

утверждение и контроль за производителями, работающими по контракту;

определение условий хранения материалов, продукции и контроль за их соблюдением; хранение протоколов;

постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

проведение инспекций, расследований и отборов проб для выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых производством или контролем качества (в том числе технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняющий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции. При обучении следует подробно разъяснять и обсуждать концепцию обеспечения качества для ее полного усвоения и дальнейшего применения.

Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта (по теории и практике GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.

Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

Посетители и/или необученные сотрудники не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношения специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.

Гигиена персонала — один из важнейших элементов в обеспечении качества продукции. На предприятии должны быть разработаны правила личной гигиены персонала с учетом особенностей конкретного производства. Правила должны содержать инструкции, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядку ношения одежды.

Инструкции должны соблюдать все сотрудники, которые связаны с нахождением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил гигиены и организацию необходимого обучения.

Все лица, принимаемые на работу, должны проходить медицинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. В случаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр. При этом лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.

Одежда входящего в производственные помещения должна соответствовать назначению этого помещения. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. Не допускается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрицательное влияние на качество продукции.

В современных автоматизированных комплексах по производству лекарственных средств непосредственный контакт операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.

Помещения и оборудование. Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировка помещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать проведение эффективной уборки и обслуживания для предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и устранения любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Основные требования к помещениям соблюдают при эксплуатации помещений, техническом обслуживании и ремонте. Риск загрязнения материалов и продукции, создаваемый окружающей средой производственных помещений (зданий), должен быть минимальным при условии соблюдения всех мер защиты.

При эксплуатации помещений следует выполнять меры предосторожности, при этом проведение технического обслуживания и ремонта не должно оказывать вредного влияния на качество продукции. Уборка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями. Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на работу оборудования и лекарственные средства во время их изготовления и хранения.

При проектировании и эксплуатации помещений следует предусмотреть максимальную защиту от проникновения в них насекомых или животных. В помещения не допускаются лица, не имеющие права доступа в них. Производственные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

В производственной зоне для минимизации риска для здоровья людей из-за перекрестных загрязнений при производстве некоторых лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины) или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), следует предусмотреть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.).

В одних и тех же помещениях не допускается одновременное производство двух и более видов отдельных антибиотиков, некоторых гормонов, цитокинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукции немедицинского назначения. В исключительных случаях производство таких препаратов допускается в одних помещениях при разделении циклов производства по времени, с соблюдением специальных мер предосторожности и проведением необходимой аттестации (валидации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство адов технического назначения (пестицидов и гербицидов).

Планировочные решения помещений по возможности должны соответствовать логической последовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте. Такие решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.

Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нефасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, обеспечивать возможность беспрепятственной эффективной уборки и дезинфекции.

Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений. Трубопроводы для стоков (канализация) должны иметь необходимые размеры и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими — для удобства очистки и дезинфекции. В производственных зонах в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых операций и требований к окружающей среде следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечением требуемой температуры и при необходимости влажности и очистки воздуха.

Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки. При проектировании (в том числе разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры против перепутывания или перекрестного загрязнения материалов и продукции.

Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования должны быть достаточной вместимости для обеспечения надлежащего хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов; промежуточной, нефасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине, разрешенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной. При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надлежащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми, сухими и иметь требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и т. п.) и их контроль.

В зонах приемки и выдачи материалов и продукции обеспечивается их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки предусматривает очистку упаковок с поступающими материалами перед их складированием. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны четко обозначаются. Доступ в них разрешается только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне необходимо принять меры против прямого или перекрестного загрязнения. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.

Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях. Следует обеспечить надежное и безопасное хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества (лаборатории), как правило, отделяются от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

Проект контрольных лабораторий предусматривает соответствие требований выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и протоколов. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с образцами специфических веществ, например биологическими или радиоактивными материалами.

Все вспомогательные зоны должны располагаться отдельно. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений. Помещения для переодевания и хранения одежды, туалеты и душевые имеют удобный доступ, их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производственные или складские зоны.

Ремонтные участки по возможности отделены от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства предусматриваются специальные помещения или шкафы. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, оборудованы отдельными системами подготовки воздуха и отдельным входом.

Основные требования к оборудованию касаются конструкции, монтажа и порядка технического обслуживания оборудования. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции.

Конструкция производственного оборудования обеспечивает удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования выполняются в соответствии с подробными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии. Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения. Оборудование устанавливается так, чтобы по возможности исключить риск загрязнения или выполнения ошибочных действий.

Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять какую-либо опасность. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не вступают с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции, в такой степени, чтобы это могло представлять опасность.

Погрешность приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования соответствуют производственным и контрольным операциям, в которых они используются. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных приборов и оборудования для измерения массы соответствуют указанной в соответствующих методиках. Результаты калибровки (поверки) должны быть документированы.

Стационарные трубопроводы должны быть маркированы с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока. Системы трубопроводов для воды очищенной и воды для инъекций (дистиллированной, деионизированной и др.) следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробному загрязнению и требуемые корректирующие меры. Неисправное оборудование должно быть изъято из зоны производства и контроля качества или обозначено соответствующим образом.

Документация. Правильно оформленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок.

Виды документов:

спецификация — документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств;

промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке — документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции;

инструкция, методика, процедура — документы, содержащие указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования);

протокол на серию — документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в том числе разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

На конкретном производстве при внедрении надлежащей практики следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны соответствовать регистрационному досье.

Документы подписываются и утверждаются лицами, имеющими право подписи, с указанием даты, не допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными, иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки, копии с документов — ясными и четкими, способ снятия копий с рабочих документов исключает возможность появления ошибок. Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При их пересмотре необходимо исключить использование устаревшей версии.

Не допускается оформление документов в рукописном виде. При внесении изменений в документы следует проставлять дату и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину этих изменений. Они не должны препятствовать восприятию исходного текста.

Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Их следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографирования или других средств, обеспечивающих надежное хранение информации в соответствии с инструкциями по использованию этих средств. Следует проверять точность записей. При ведении документации в электронном виде право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями, при этом следует вести протокол изменений и изъятий. Для ограничения доступа к электронной базе данных следует использовать систему паролей или других средств; внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом. При хранении протоколов на серии продукции в электронном виде для защиты от потери информации необходимо создавать резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступны.

Обязательная документация включает спецификации, регламенты, инструкции, протоколы.

Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости составляются спецификации на промежуточную и нефасованную продукцию.

Спецификации на исходные, упаковочные и печатные материалы должны включать следующие данные:

описание материалов [в том числе наименование и внутризаводской код, ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии), наименование утвержденных поставщиков и по возможности первичного производителя материалов, образец печатных материалов];

методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;

количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

условия хранения и меры предосторожности; максимальный срок хранения до повторного контроля. Спецификации на промежуточную и нефасованную продукцию составляются при поступлении ее на предприятие, реализации или использовании промежуточной продукции при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от характера использования промежуточной или нефасованной продукции.

Спецификации на готовую продукцию должны включать следующие данные:

наименование продукции и код (при необходимости); состав препарата или ссылку на соответствующий документ; описание лекарственной формы и данные об упаковке; методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);

количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с препаратом (при необходимости); срок годности.

Для каждого вида продукции и размера серии продукции должен быть разработан и утвержден промышленный регламент, который включает данные о продукте и технологические инструкции. Он может содержать инструкции по упаковке и другие разделы. Данные о продукте включают:

наименование и код в соответствии со спецификацией; описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии; перечень всех исходных материалов с точным наименованием в соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов, а также указанием всех веществ, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (при необходимости).

Технологические инструкции включают:

данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;

инструкции по подготовке основного оборудования [например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации] или ссылки на них;

подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю материалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемешивания, температуре и т. д.);

описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;

условия хранения нефасованной продукции (в том числе требования к упаковке, маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);

специальные меры предосторожности.

Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утверждены инструкции по упаковке, которые должны включать:

наименование продукции;

описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);

количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, массе или объеме);

перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, в том числе количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;

образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимости) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;

специальные меры предосторожности, в том числе тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в том числе порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Дополнительно могут быть разработаны другие документы, конкретизирующие положения промышленного регламента.

На каждую серию продукции составляется протокол. Протоколы хранятся в установленном порядке и должны быть составлены в соответствии с промышленными регламентами и технологическими инструкциями. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколе должен быть указан номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протокол на серию продукции должен включать следующие данные:

наименование продукта;

дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и полного технологического процесса;

фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

фамилии и инициалы операторов, ответственных за основные стадии производства, а также фамилии и инициалы лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивание);

номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в том числе номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;

основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;

протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных результатов;

выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом.

Эта информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

Для каждой серии или части серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Они должны быть основаны на действующих инструкциях по упаковке. Методика составления протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В них указываются номер серии и количество нефасованной продукции, подлежащей упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу, и готовы к использованию.

Протоколы на упаковку серии продукции должны включать следующие данные:

наименование продукта; дату (даты) и время операций по упаковке; фамилию и инициалы лица, ответственного за упаковку; фамилии и инициалы упаковщиков на различных стадиях упаковки;

протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в том числе результаты внутрипроизводственного контроля;

подробные данные о выполнении операций по упаковке, в том числе ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

образцы печатных материалов, в том числе образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке, подписанное ответственным лицом;

количество и наименование выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нефасованной продукции и количество полученной готовой продукции для составления общего баланса.

Эти данные оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии продукции подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

Приемка каждой серии каждого вида поставляемых исходных, упаковочных и печатных материалов ведется в соответствии с письменной инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.

Протоколы приемки должны включать следующие данные: наименование материала по накладной и обозначению на упаковке;

внутризаводское наименование или код материала (при отличии от перечисления «а»); дату приемки;

наименование поставщика и производителя (по возможности); номер серии производителя;

общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

номер, присвоенный после приемки; замечания (например, о состоянии упаковки).

Следует разработать и утвердить инструкции по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов, методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

В инструкциях по отбору проб должны быть указаны лица, уполномоченные на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожности, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.

К прочим документам относят инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отклонение материалов и продукции, в частности, разрешений на реализацию готовой продукции уполномоченными лицами.

Протоколы реализации каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва. Следует разработать и утвердить методики (инструкции) на следующие работы: аттестацию (валидацию); монтаж и калибровку (поверку) оборудования; техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию; обучение персонала, обеспечение его одеждой, соблюдение правил личной гигиены и пр.; контроль окружающей среды;

борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;

рекламации;

отзыв продукции;

возврат продукции.

Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.

Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования. Для критического оборудования следует вести журналы с перечислением в них всех операций по аттестации (валидации), калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в том числе дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции. Использование основного или критического оборудования и производственных площадей, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.

Производство. Основной принцип производства заключается в том, что для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям действующих стандартов, нормативных документов и регистрационного досье. Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.

Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом. Все операции с материалами и продукцией (приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и при необходимости протоколироваться.

Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.

Приемка промежуточной и нефасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.

Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.  В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.

В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нефасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ В СФЕРЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Как определено в Законе «О техническом регулировании», обеспечение безопасности продукции и услуг в Российской Федерации осуществляется на основе технического регулирования их обращения. Требования к безопасности лекарственных средств изложены в соответствующих технических регламентах.

Проект технического регламента (далее — регламент) «О требованиях к безопасности лекарственных средств для животных, процессов разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, перевозки, реализации, применения и утилизации» разработан на основе Закона «О техническом регулировании». Он применяется к отношениям, возникающим в сфере обращения лекарственных средств для животных (в дальнейшем лекарственных средств) на территории Российской Федерации и создает правовую основу для обеспечения безопасности жизни и здоровья людей, жизни и здоровья животных, окружающей среды, предупреждения действий, вводящих в заблуждение приобретателей.

Регламент устанавливает необходимые для достижения поставленной цели требования к объектам технического регулирования, к числу которых относятся:

лекарственные средства как объекты обращения, а также вещества и животные, используемые при их обращении;

технологические процессы обращения лекарственных средств; помещения и оборудование, используемые в процессах обращения лекарственных средств;

документация, содержащая информацию о правилах обращения лекарственных средств.

Объектами технического регулирования также являются: правила и формы оценки безопасности при обращении ЛС на этапах их разработки, испытания, производства, изготовления, хранения, реализации, применения и утилизации;

правила государственной регистрации, контроля и надзора за обращением ЛС;

оценка соответствия ЛС.

Обеспечение безопасности, защита жизни и здоровья людей, животных и защита окружающей среды осуществляются в соответствии с принципами:

соблюдение правила «не навреди» на любых этапах обращения

лекарственных средств по отношению к объектам защиты (человек, животные, растения, объекты природной среды, имущество физических и юридических лиц);

установление единых правил формирования требований безопасности к ЛC вне зависимости от этапа их обращения;

единство правил и методов испытаний и измерений, используемых на всех этапах обращения, а также при проведении процедур обязательной оценки соответствия;

соответствие требований регламента уровню развития национальной экономики и материально-технической базы, а также уровню научно-технического развития;

недопустимость ограничения конкуренции и установления торговых барьеров на рынке лекарственных средств в тех случаях, когда отсутствует угроза национальной безопасности Российской Федерации.

При оценке риска обращения ЛC должны учитываться возможности:

отклонения состава, требований качества и/или иных свойств ЛC, отличающихся от заявленных в регистрационных досье;

несоблюдения правил использования ЛС, указанных в инструкции по его применению;

появления осложнений и побочных эффектов, несмотря на использование ЛС по назначению в рекомендуемых дозах;

возникновения токсической опасности для людей, животных и растений, находящихся в контакте с лекарственным средством;

возникновения биологической опасности при использовании иммунологических ЛС;

накопления в животноводческой продукции, поступающей в пищу людям или в корм животным, остаточных количеств ЛС в количествах, превышающих максимально допустимый уровень.

Техническое регулирование осуществляется в соответствии с правилами:

применения единых правил установления требований к продукции, процессам производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации;

соответствия технического регулирования уровню развития национальной экономики, развитию материально-технической базы, а также уровню научно-технического развития;

независимости органов по аккредитации, органов по сертификации от изготовителей, продавцов, исполнителей и приобретателей; единой системы и правил аккредитации; единства применения требований технических регламентов независимо от видов или особенностей сделок;

недопустимости ограничения конкуренции при осуществлении аккредитации и сертификации;

недопустимости совмещения полномочий органа государственного контроля (надзора) и органа по сертификации;

недопустимости совмещения одним органом полномочий на аккредитацию и сертификацию;

недопустимости внебюджетного финансирования государственного контроля (надзора) за соблюдением требований технических регламентов.

Законодательство Российской Федерации о техническом регулировании состоит из федеральных законов и принимаемых в соответствии с ними иных нормативных правовых актов.

Технический регламент должен содержать полный перечень продукции, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки и утилизации, в отношении которых устанавливаются его требования, а также правила идентификации объекта технического регулирования для целей применения технического регламента. В техническом регламенте в целях его принятия могут содержаться правила и формы оценки соответствия (в том числе схемы подтверждения соответствия), определяемые с учетом степени риска, предельные сроки оценки соответствия в отношении каждого объекта технического регулирования и/или требования к терминологии, упаковке, маркировке или этикеткам и правилам их нанесения.

В Российской Федерации действуют общие и специальные технические регламенты. Требования общего технического регламента обязательны для применения и соблюдения в отношении любых видов продукции, процессов производства, эксплуатации, хранения, перевозки, реализации и утилизации, а требованиями специального технического регламента учитываются технологические и иные особенности отдельных видов продукции и этих процессов.

Перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства производства конкретного предприятия содержится в нормативной документации, например фармакопейной статье этого предприятия, и разрабатывается с учетом требований Государственной фармакопеи, общих фармакопейных статей и действующих стандартов. Показатели качества, содержащиеся в ФСП, должны быть не ниже требований, изложенных в Государственной фармакопее.

Контроль качества лекарственных средств связан с отбором проб, проведением испытаний и проверок на соответствие требованиям стандартов, спецификаций, инструкций и других документов, с организацией работы, документированием и процедурами выдачи разрешений на реализацию. Цель контроля качества — не допустить к использованию и реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества.

Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества.

На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.

На отдел, кроме контроля качества продукции и окружающей среды на производстве, возлагаются обязанности: по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов материалов и продукции; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. д. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями, с оформлением протоколов (при необходимости).

Еще в 1931 г. был введен производственный контроль за качеством выпускаемых препаратов под руководством Государственного научно-контрольного института ветеринарных препаратов (ГНКИ). В задачи этого института одновременно входило обеспечение биофабрик и биокомбинатов иммуногенными производственными штаммами микробов и вирусов и научно-методическое руководство технологией изготовления биопрепаратов. Производство их стало осуществляться по единым утвержденным методикам.

Все выпускаемые биопрепараты обязательно проверяют госконтролеры биофабрик, биокомбинатов институтов и лабораторий по следующим показателям:

стерильность и безвредность (атоксичность); биологическая активность (иммуногенность, антигенность, аллергенность, количество живых микробных тел — для живых вакцин, биологические титры, защитные свойства);

физические и химические свойства (стандарт мутности, растворимость, влажность);

сроки годности, условия хранения;

форма, в которой выпускается препарат, и его фасовка;

применяемые дозы и др.